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從《指導原則》分析有源醫療器械使用期限的驗證

發表時間:2022-04-22 16:03:30

內容提要：為了確保醫療器械在生命周期內的安全及有效性，注冊人應在設計開發中對其使用期限予以驗證。使用期限的驗證是醫療器械可靠性研究的重要組成部分，制定并驗證合理的使用期限有助于提高產品的市場信任度；通過技術革新提高使用期限，有助于提高產品的市場競爭力。近日，國家藥品監督管理局發布了《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》。文章將從監管角度和檢測角度出發，結合《指導原則》和實際案例，分析有源醫療器械使用期限驗證方法，旨在指導醫療器械注冊申請人/注冊人正確的開展驗證工作。

關鍵詞：有源醫療器械使用期限可靠性技術審查指導原則

有源醫療器械可實現對疾病的診斷、預防、監護和治療，為了在臨床使用中維持上述功能，醫療器械生產企業需確定產品的使用期限，在該期限內，要能夠同時滿足產品的安全使用和有效使用，即在使用期限內，有源醫療器械要同時滿足安全要求和性能要求。

2014年國家食品藥品監督管理總局發布第43號公告《關于發布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》，明確指出“五、（五）、1、有效期的確定：如適用，應當提供產品有效期的驗證報告”。自《公告》發布以來，醫療器械注冊申報資料需要包含有效期驗證報告，筆者經手數百份此類報告，但是報告格式和內容千差萬別，關鍵信息包含不全，有效期驗證方案千瘡百孔，經不起推敲。今年5月份，《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》正式發布，為申報人員和審評人員提供了參考格式和關鍵信息等內容。不僅如此，指導原則也列出了相關的參考標準，以供申報和審評人員參考使用。

1.《指導原則》介紹

《指導原則》詳細介紹了使用期限驗證試驗的適用范圍、基本定義、適用原則、評價方式、評價路徑、影響因素、評價方法[1]。本章將對以上內容中的重點進行介紹。

1.1適用范圍

包括有源非植入類器械和有源植入類器械，明確不含醫療器械軟件。

1.2基本定義

有源醫療器械的使用期限既要考慮器械投入使用之前的時間段（貯存運輸階段），也要考慮器械投入使用之后的時間段（工作使用階段）。根據實際情況來分析，在貯存運輸階段，需要考慮到貯存運輸對產品使用期限的影響，要開展相對應的貯存老化試驗和運輸包裝試驗；在工作使用階段，為了更好地貼近實際使用，需要根據產品的工作特點將工作使用階段進行劃分，比如貯存階段、待機階段、工作階段等，要開展相應的貯存老化試驗，待機老化試驗和工作老化試驗等。根據以上劃分，認為影響有源醫療器械使用期限的幾個階段總結為：運輸包裝階段、貯存老化階段、待機老化階段和工作老化階段。

1.3適用原則

若某有源醫療器械存在性能隨時間推移而退化的情況，則該器械需提供使用期限。

當產品上市后，使用期限內未發生不可接受的風險，則可以維持或者延長預期使用期限。當產品上市后，使用期限內產品安全和性能降低到風險不可接受的程度，應予以評估并采取措施。對于高風險產品，應通過一系列風險分析及緩解措施，保證在期限內失效率接近零。

1.4評價方式

一種是已確定壽命，通過試驗進行驗證，定性分析；另一種是未知壽命，通過試驗確定有效期限，定量分析。 1.5評價路徑路徑1為整機驗證；路徑2為部件/子系統驗證。

2.參考標準介紹

《指導原則》中將GB/T 34986-2017《產品加速試驗方法》作為參考標準之一，本章節將對該標準進行剖析，旨在為注冊申請人員和審評人員梳理如何通過開展加速老化試驗確定產品使用期限的路徑。

GB/T 34986-2017《產品加速試驗方法》等同 IEC62506:2013《產品加速試驗方法》，由工業和信息化部提出，全國電工電子產品可靠性與維修性標準化技術委員會歸口，起草單位包括工業和信息化部電子第五研究所、中國工程物理研究院電子工程研究所、總參第六十研究所、中興通訊公司、海信集團有限公司等十二家研究機構，具有絕對的專業性[2]。該標準于2017年11月1日發布，于2018年5月1 日實施。

2.1加速試驗方法概述

任何類型的加速試驗都是基于加速損傷理論。產品在生命周期內所承載的各種應力，會對產品造成漸進式的損傷累積，當損傷累積到一定量值，就會導致產品失效（如圖1）。

這里的“量值”可能會在產品生命周期內達到，也可能不會。

圖1中的曲線表示了在產品使用期限內（從使用開始時刻t0到壽命終結tL）對應于某一應力的要求強度。試驗中的產品強度和應力假設服從高斯分布。圖1可作為一個概念模型，展現了不同的加速試驗類型。

基于加速損傷理論，任何類型的加速試驗都是通過增加試驗應力的方式，使其對產品造成損傷，在試驗周期內的損傷累積與產品使用期限內應力造成的損傷累積等效[2]。

結合試驗中獲取的相關信息以及產品的使用狀態假設，加速試驗方法分為三種類型：

2.2.1定性加速試驗

《產品加速試驗方法》稱之為A類驗證，用于發現故障模式和（或）故障現象。

通過對產品施加比其工作應力極限高得多的應力水平來找到這些缺陷，在試驗過程中激發產品全部的功能性能問題。進而確定產品的失效模式，產品設計的薄弱環節及工作應力極限與設計應力極限之間的裕度。

2.1.2定量加速試驗

《產品加速試驗方法》稱之為B類驗證，用于預計產品正常使用時的失效分布，可以結合C類驗證預計產品使用期限。該類試驗的應力水平比產品使用時要求的應力水平高，但是低于加速極限試驗所施加的應力水平。基于具體失效機制確定定量加速因子，該加速因子確定了產品在特定試驗應力與其使用環境應力下所能經受的時間之間的關系。通過提高比特定使用應力高的試驗應力來縮短試驗時間，試驗應力水平產生了與產品使用期限內等同的累積損傷效應，可以很顯著地縮短試驗周期。隨著試驗的進行，當產品性能參數（和安全參數）達到不可接受的程度，即認為產品發生失效。

2.1.3定量時間/事件壓縮試驗

《產品加速試驗方法》稱之為C類驗證，用于預計產品正常使用時的失效分布，可以結合B類驗證，預計產品使用期限。主要用于評估以耗損型為主要故障模式的部組件的壽命時間，應力水平的增加是通過延長應力施加的持續時間或頻次而不是增加其應力量值來實現的。

2.2加速實驗模型

2.2.1 A類試驗。A類試驗包括高加速極限試驗（HALT），高加速應力試驗（HAST），高加速應力篩選/抽查（HASS/ HASA）。可用于研發階段對產品可靠性的評估和提高，這里不做深入介紹。

2.2.2 B類試驗。

B類試驗是定量加速試驗的一種，是為了評估一項或多項可靠性量值。用于確定具有有限使用期限的組件的使用期限或是為了量化產品的可靠性。開展加速試驗，需要充分了解產品潛在的失效機制以及工作和環境應力，可以通過對產品在預期的使用剖面下的失效模式分析來實現。該類試驗既要防止產品在預期壽命或應力下過早的失效，也要使失效機制在加速試驗過程中得到有效激發。

加速因子（AF或A）指產品預期使用條件下的壽命與加速試驗條件下的壽命之比，是加速老化試驗的加速程度的體現。加速因子取決于產品的材料特性、產品組成、預期使用應力、加速試驗應力以及相關失效機制。常用于施加應力的載荷，見表1。

2.2.3 C類試驗。

C類試驗分為時間（C1）壓縮和事件（C2）壓縮。

C1類試驗：C1類試驗是通過增加“工作時間”和減少 “非工作時間”來壓縮工作循環的方式實現時間壓縮。這類試驗主要考慮“工作時間”內預期應力（主應力）對產品的影響，對于“非工作時間”某些應力對產品造成的損壞忽略不計。

雖然“非工作時間”中導致失效模式的應力相比“工作時間”中所受應力小的多，但施加的時間相當長，使其產生的累積損傷與產品使用應力所引起的相當或者更大。鑒于此，作者認為在使用C1類試驗時，有必要將“工作時間”和 “非工作時間”的加速試驗結合起來考慮。在開始時間壓縮試驗之前，可施加“非工作時間”的應力對產品進行預處理。

C2類試驗：事件壓縮試驗是指以高于產品實際使用時的頻次對事件進行重復應用。比如開/關循環。

2.3應力模型

產品的使用期限可能受到單應力或多應力的影響。當使用期限受到兩種或更多應力影響時，可利用與這些應力相匹配的模型，通過增加各單一的應力來完成試驗加速，總體的可靠性或失效概率必須予以分別評估。常見的單應力模型見表2。

3.使用期限驗證流程

《指導原則》明確指出，可以通過開展加速壽命試驗來驗證有效期限。加速壽命試驗是在進行合理工程、統計假設及不改變產品故障模式和故障機制的基礎上，利用與物理失效規律相關的統計模型對在超出正常應力水平的加速環境下獲得的可靠性信息進行轉換，得到試件在額定應力水平下可靠性特征的可復現的數值估計的一種試驗方法[1]。《指導原則》特別強調了每個加速模型都有其適用范圍，在選擇相應的加速模型時要考慮其適用于試驗應力的類型和試驗對象[1]。開展加速壽命試驗需確定以下相關參數：試驗持續時間、樣本數量、試驗目的、要求的置信度、需求的精度、加速因子、實際使用環境、試驗環境、加速因子計算、威布爾分布等[1]。

根據《指導原則》的要求，正確開展加速壽命試驗，需要包含以下步驟：

①根據產品特點確定評價路徑。

②確定樣品數量。

③給定預期使用期限和置信度。

④確定臨床適用應力剖面。

⑤確定應力大小。

⑥選擇失效模型。

⑦根據文獻資料確定模型中系數數值。

⑧計算加速因子。

⑨確定加速試驗時間。

⑩確定功能測試項目。

11確定失效定義。

12數據處理，失效分析。

筆者以上海某醫療器械公司某監測儀為例，按照上述步驟，介紹加速壽命試驗的開展過程。

①根據產品特點確定評價路徑：功能單一，選擇整機驗證。

②確定樣品數量：整機10臺。

③給定預期使用期限和置信度：預期使用期限10年，置信度99%。

③確定臨床使用模式：某監測儀使用階段有三種模式，分別為貯存模式、待機模式和工作模式。

④確定臨床使用應力剖面：考慮到某監測儀用于手術前對患者的監測，臨床使用應力主要為溫度和濕度。參考溫濕度：25?C，60%RH。

⑤確定應力大小：貯存模式最高耐受溫濕度：60?C， 93%RH；待機模式最高耐受溫濕度：55?C，85%RH；工作模式最高耐受溫濕度：45?C，85%RH。

⑥選擇失效模型：根據臨床使用應力剖面，參考 D.S.Peck提出的溫度和濕度應力的加速模型：Peck模型。

⑦根據文獻資料確定模型中系數數值：查閱Telcordia sr332 2016版電子產品可靠性預計標準，確定系數Ea取 1.0eV，n取2.66。

⑧計算加速因子：根據不同臨床應用不同模式，計算在各模式下的加速因子：

⑨確定加速試驗時間：設備標稱使用期限10年，最多含3個閏年，每周使用7d，每天使用5h，待機3h，其余時間計入貯存時間。則產品貯存總時間為58448h，待機總時間為 10959h，工作總時間為18265h。根據GB/T34986-2017《產品加速試驗方法》的要求，設置裕度10%。

⑩確定功能測試項目：根據產品技術要求，確定某測試范圍和測試精度為基本性能測試項目，根據GB 9706.1- 2007，確定接地電阻、漏電流和電介質強度為基本安全測試項目。

11.確定失效定義：當基本性能測試項目或基本安全測試項目中任意一項測試未通過時，判定整機失效。

12.數據處理，失效分析：試驗結束，共失效1臺設備，進行概率統計分析，得出結果為“平均使用期限的下限為 14.1年，置信度99%”。

4.小結

《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》的正式發布，為使用期限驗證提供了規范的測試方法，便于注冊申請人/注冊人開展驗證試驗，也便于審評人員審核驗證報告。

GB/T 34986-2017《產品加速試驗方法》為開展醫療器械加速壽命試驗，給出了多種模型可供選擇，為使用期限驗證提供了可以量化的參數。

結合《指導原則》和《產品加速試驗方法》，能夠使驗證方案更加合理，驗證過程更加嚴謹，條理清晰、關鍵信息更加完備。

加速壽命試驗實際上是可靠性試驗的一部分，可靠性試驗在家電領域和汽車領域已經開展的很成熟了。而作為要求本該更嚴格的醫療器械領域，可靠性試驗卻剛剛起步。提高醫療器械的可靠性，任重而道遠。希望《指導原則》能夠開辟出一條適用于醫療器械的可靠性試驗之路。

參考文獻

[1] 國家藥品監督管理局.關于發布有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則的通告(2019年第23號).[2019-05-14].

[2] 國家質量監督檢驗檢疫總局.GB/T 34986-2017 產品加速試驗方法[S].2017.

作者：傅金德1 孔亮2 陳濤2

1 江蘇省食品藥品監督管理局認證審評中心（江蘇南京 210002）

2 南京匯通檢測技術有限公司（江蘇南京 210042）

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