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從《指導(dǎo)原則》分析有源醫(yī)療器械使用期限的驗(yàn)證
發(fā)表時間:2022-04-22 16:03:30
內(nèi)容提要：為了確保醫(yī)療器械在生命周期內(nèi)的安全及有效性，注冊人應(yīng)在設(shè)計開發(fā)中對其使用期限予以驗(yàn)證。使用期限的驗(yàn)證是醫(yī)療器械可靠性研究的重要組成部分，制定并驗(yàn)證合理的使用期限有助于提高產(chǎn)品的市場信任度；通過技術(shù)革新提高使用期限，有助于提高產(chǎn)品的市場競爭力。近日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。文章將從監(jiān)管角度和檢測角度出發(fā)，結(jié)合《指導(dǎo)原則》和實(shí)際案例，分 析有源醫(yī)療器械使用期限驗(yàn)證方法，旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人正確的開展驗(yàn)證工作。 

關(guān)鍵詞：有源醫(yī)療器械 使用期限 可靠性 技術(shù)審查 指導(dǎo)原則

有源醫(yī)療器械可實(shí)現(xiàn)對疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)和治療， 為了在臨床使用中維持上述功能，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需確定 產(chǎn)品的使用期限，在該期限內(nèi)，要能夠同時滿足產(chǎn)品的安全 使用和有效使用，即在使用期限內(nèi)，有源醫(yī)療器械要同時滿 足安全要求和性能要求。 

2014年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第43號公告 《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式 的公告》，明確指出“五、（五）、1、有效期的確定：如適用， 應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報告”。自《公告》發(fā)布以來，醫(yī) 療器械注冊申報資料需要包含有效期驗(yàn)證報告，筆者經(jīng)手?jǐn)?shù) 百份此類報告，但是報告格式和內(nèi)容千差萬別，關(guān)鍵信息包含不全，有效期驗(yàn)證方案千瘡百孔，經(jīng)不起推敲。今年5月份，《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》正式 發(fā)布，為申報人員和審評人員提供了參考格式和關(guān)鍵信息等 內(nèi)容。不僅如此，指導(dǎo)原則也列出了相關(guān)的參考標(biāo)準(zhǔn)，以供 申報和審評人員參考使用。

1.《指導(dǎo)原則》介紹

《指導(dǎo)原則》詳細(xì)介紹了使用期限驗(yàn)證試驗(yàn)的適用范圍、基本定義、適用原則、評價方式、評價路徑、影響因素、評 價方法[1]。本章將對以上內(nèi)容中的重點(diǎn)進(jìn)行介紹。 

1.1適用范圍 
包括有源非植入類器械和有源植入類器械，明確不含醫(yī) 療器械軟件。 

1.2基本定義 
有源醫(yī)療器械的使用期限既要考慮器械投入使用之前 的時間段（貯存運(yùn)輸階段），也要考慮器械投入使用之后的 時間段（工作使用階段）。根據(jù)實(shí)際情況來分析，在貯存運(yùn) 輸階段，需要考慮到貯存運(yùn)輸對產(chǎn)品使用期限的影響，要開 展相對應(yīng)的貯存老化試驗(yàn)和運(yùn)輸包裝試驗(yàn)；在工作使用階 段，為了更好地貼近實(shí)際使用，需要根據(jù)產(chǎn)品的工作特點(diǎn)將 工作使用階段進(jìn)行劃分，比如貯存階段、待機(jī)階段、工作階 段等，要開展相應(yīng)的貯存老化試驗(yàn)，待機(jī)老化試驗(yàn)和工作老 化試驗(yàn)等。根據(jù)以上劃分，認(rèn)為影響有源醫(yī)療器械使用期限 的幾個階段總結(jié)為：運(yùn)輸包裝階段、貯存老化階段、待機(jī)老 化階段和工作老化階段。 

1.3適用原則 
若某有源醫(yī)療器械存在性能隨時間推移而退化的情況， 則該器械需提供使用期限。
當(dāng)產(chǎn)品上市后，使用期限內(nèi)未發(fā)生不可接受的風(fēng)險，則 可以維持或者延長預(yù)期使用期限。 當(dāng)產(chǎn)品上市后，使用期限內(nèi)產(chǎn)品安全和性能降低到風(fēng)險 不可接受的程度，應(yīng)予以評估并采取措施。對于高風(fēng)險產(chǎn)品， 應(yīng)通過一系列風(fēng)險分析及緩解措施，保證在期限內(nèi)失效率接 近零。 

1.4評價方式 
一種是已確定壽命，通過試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，定性分析；另 一種是未知壽命，通過試驗(yàn)確定有效期限，定量分析。 1.5評價路徑 路徑1為整機(jī)驗(yàn)證；路徑2為部件/子系統(tǒng)驗(yàn)證。

2.參考標(biāo)準(zhǔn)介紹 

《指導(dǎo)原則》中將GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》 作為參考標(biāo)準(zhǔn)之一，本章節(jié)將對該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剖析，旨在為注 冊申請人員和審評人員梳理如何通過開展加速老化試驗(yàn)確 定產(chǎn)品使用期限的路徑。 

GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》等同 IEC62506:2013《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》，由工業(yè)和信息化部提 出，全國電工電子產(chǎn)品可靠性與維修性標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會歸 口，起草單位包括工業(yè)和信息化部電子第五研究所、中國工 程物理研究院電子工程研究所、總參第六十研究所、中興通 訊公司、海信集團(tuán)有限公司等十二家研究機(jī)構(gòu)，具有絕對的 專業(yè)性[2]。該標(biāo)準(zhǔn)于2017年11月1日發(fā)布，于2018年5月1 日實(shí)施。 

2.1加速試驗(yàn)方法概述 
任何類型的加速試驗(yàn)都是基于加速損傷理論。產(chǎn)品在生 命周期內(nèi)所承載的各種應(yīng)力，會對產(chǎn)品造成漸進(jìn)式的損傷累 積，當(dāng)損傷累積到一定量值，就會導(dǎo)致產(chǎn)品失效（如圖1）。



這里的“量值”可能會在產(chǎn)品生命周期內(nèi)達(dá)到，也可能不會。 

圖1中的曲線表示了在產(chǎn)品使用期限內(nèi)（從使用開始時 刻t0到壽命終結(jié)tL）對應(yīng)于某一應(yīng)力的要求強(qiáng)度。試驗(yàn)中的 產(chǎn)品強(qiáng)度和應(yīng)力假設(shè)服從高斯分布。圖1可作為一個概念模 型，展現(xiàn)了不同的加速試驗(yàn)類型。 

基于加速損傷理論，任何類型的加速試驗(yàn)都是通過增加 試驗(yàn)應(yīng)力的方式，使其對產(chǎn)品造成損傷，在試驗(yàn)周期內(nèi)的損 傷累積與產(chǎn)品使用期限內(nèi)應(yīng)力造成的損傷累積等效[2]。 

結(jié)合試驗(yàn)中獲取的相關(guān)信息以及產(chǎn)品的使用狀態(tài)假設(shè)， 加速試驗(yàn)方法分為三種類型： 

2.2.1定性加速試驗(yàn) 

《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》稱之為A類驗(yàn)證，用于發(fā)現(xiàn)故障 模式和（或）故障現(xiàn)象。 
通過對產(chǎn)品施加比其工作應(yīng)力極限高得多的應(yīng)力水平 來找到這些缺陷，在試驗(yàn)過程中激發(fā)產(chǎn)品全部的功能性能問 題。進(jìn)而確定產(chǎn)品的失效模式，產(chǎn)品設(shè)計的薄弱環(huán)節(jié)及工作 應(yīng)力極限與設(shè)計應(yīng)力極限之間的裕度。 

2.1.2定量加速試驗(yàn) 

《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》稱之為B類驗(yàn)證，用于預(yù)計產(chǎn)品正 常使用時的失效分布，可以結(jié)合C類驗(yàn)證預(yù)計產(chǎn)品使用期限。 該類試驗(yàn)的應(yīng)力水平比產(chǎn)品使用時要求的應(yīng)力水平高， 但是低于加速極限試驗(yàn)所施加的應(yīng)力水平?；诰唧w失效機(jī) 制確定定量加速因子，該加速因子確定了產(chǎn)品在特定試驗(yàn)應(yīng) 力與其使用環(huán)境應(yīng)力下所能經(jīng)受的時間之間的關(guān)系。通過提 高比特定使用應(yīng)力高的試驗(yàn)應(yīng)力來縮短試驗(yàn)時間，試驗(yàn)應(yīng)力 水平產(chǎn)生了與產(chǎn)品使用期限內(nèi)等同的累積損傷效應(yīng)，可以很 顯著地縮短試驗(yàn)周期。隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，當(dāng)產(chǎn)品性能參數(shù) （和安全參數(shù)）達(dá)到不可接受的程度，即認(rèn)為產(chǎn)品發(fā)生失效。 

2.1.3定量時間/事件壓縮試驗(yàn) 

《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》稱之為C類驗(yàn)證，用于預(yù)計產(chǎn)品 正常使用時的失效分布，可以結(jié)合B類驗(yàn)證，預(yù)計產(chǎn)品使用 期限。 主要用于評估以耗損型為主要故障模式的部組件的壽 命時間，應(yīng)力水平的增加是通過延長應(yīng)力施加的持續(xù)時間或 頻次而不是增加其應(yīng)力量值來實(shí)現(xiàn)的。 

2.2加速實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?nbsp;

2.2.1 A類試驗(yàn)。A類試驗(yàn)包括高加速極限試驗(yàn)（HALT），高 加速應(yīng)力試驗(yàn)（HAST），高加速應(yīng)力篩選/抽查（HASS/ HASA）?？捎糜谘邪l(fā)階段對產(chǎn)品可靠性的評估和提高，這里 不做深入介紹。 

2.2.2 B類試驗(yàn)。
B類試驗(yàn)是定量加速試驗(yàn)的一種，是為了評估一項(xiàng)或多項(xiàng)可靠性量值。用于確定具有有限使用期限的組件的使用期限或是為了量化產(chǎn)品的可靠性。開展加速試驗(yàn)， 需要充分了解產(chǎn)品潛在的失效機(jī)制以及工作和環(huán)境應(yīng)力，可 以通過對產(chǎn)品在預(yù)期的使用剖面下的失效模式分析來實(shí)現(xiàn)。 該類試驗(yàn)既要防止產(chǎn)品在預(yù)期壽命或應(yīng)力下過早的失效，也 要使失效機(jī)制在加速試驗(yàn)過程中得到有效激發(fā)。 

加速因子（AF或A）指產(chǎn)品預(yù)期使用條件下的壽命與 加速試驗(yàn)條件下的壽命之比，是加速老化試驗(yàn)的加速程度的 體現(xiàn)。加速因子取決于產(chǎn)品的材料特性、產(chǎn)品組成、預(yù)期使 用應(yīng)力、加速試驗(yàn)應(yīng)力以及相關(guān)失效機(jī)制。常用于施加應(yīng)力 的載荷，見表1。 

2.2.3 C類試驗(yàn)。

C類試驗(yàn)分為時間（C1）壓縮和事件（C2） 壓縮。 
C1類試驗(yàn)：C1類試驗(yàn)是通過增加“工作時間”和減少 “非工作時間”來壓縮工作循環(huán)的方式實(shí)現(xiàn)時間壓縮。這類 試驗(yàn)主要考慮“工作時間”內(nèi)預(yù)期應(yīng)力（主應(yīng)力）對產(chǎn)品的 影響，對于“非工作時間”某些應(yīng)力對產(chǎn)品造成的損壞忽略 不計。 

雖然“非工作時間”中導(dǎo)致失效模式的應(yīng)力相比“工作 時間”中所受應(yīng)力小的多，但施加的時間相當(dāng)長，使其產(chǎn)生 的累積損傷與產(chǎn)品使用應(yīng)力所引起的相當(dāng)或者更大。鑒于 此，作者認(rèn)為在使用C1類試驗(yàn)時，有必要將“工作時間”和 “非工作時間”的加速試驗(yàn)結(jié)合起來考慮。在開始時間壓縮 試驗(yàn)之前，可施加“非工作時間”的應(yīng)力對產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)處理。 
C2類試驗(yàn)：事件壓縮試驗(yàn)是指以高于產(chǎn)品實(shí)際使用時 的頻次對事件進(jìn)行重復(fù)應(yīng)用。比如開/關(guān)循環(huán)。


2.3應(yīng)力模型 
產(chǎn)品的使用期限可能受到單應(yīng)力或多應(yīng)力的影響。當(dāng)使用期限受到兩種或更多應(yīng)力影響時，可利用與這些應(yīng)力相匹 配的模型，通過增加各單一的應(yīng)力來完成試驗(yàn)加速，總體的 可靠性或失效概率必須予以分別評估。常見的單應(yīng)力模型見 表2。
 


3.使用期限驗(yàn)證流程 

《指導(dǎo)原則》明確指出，可以通過開展加速壽命試驗(yàn)來 驗(yàn)證有效期限。加速壽命試驗(yàn)是在進(jìn)行合理工程、統(tǒng)計假設(shè) 及不改變產(chǎn)品故障模式和故障機(jī)制的基礎(chǔ)上，利用與物理失效規(guī)律相關(guān)的統(tǒng)計模型對在超出正常應(yīng)力水平的加速環(huán)境 下獲得的可靠性信息進(jìn)行轉(zhuǎn)換，得到試件在額定應(yīng)力水平下 可靠性特征的可復(fù)現(xiàn)的數(shù)值估計的一種試驗(yàn)方法[1]?！吨笇?dǎo) 原則》特別強(qiáng)調(diào)了每個加速模型都有其適用范圍，在選擇相應(yīng)的加速模型時要考慮其適用于試驗(yàn)應(yīng)力的類型和試驗(yàn)對 象[1]。開展加速壽命試驗(yàn)需確定以下相關(guān)參數(shù)：試驗(yàn)持續(xù)時間、樣本數(shù)量、試驗(yàn)?zāi)康?、要求的置信度、需求的精度、加速因子、?shí)際使用環(huán)境、試驗(yàn)環(huán)境、加速因子計算、威布爾 分布等[1]。 

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，正確開展加速壽命試驗(yàn)，需要包含以下步驟： 
①根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定評價路徑。
②確定樣品數(shù)量。 
③給定預(yù)期使用期限和置信度。 
④確定臨床適用應(yīng)力剖面。 
⑤確定應(yīng)力大小。 
⑥選擇失效模型。 
⑦根據(jù)文獻(xiàn)資料確定模型中系數(shù)數(shù)值。 
⑧計算加速因子。 
⑨確定加速試驗(yàn)時間。
⑩確定功能測試項(xiàng)目。
11確定失效定義。 
12數(shù)據(jù)處理，失效分析。 
筆者以上海某醫(yī)療器械公司某監(jiān)測儀為例，按照上述步 驟，介紹加速壽命試驗(yàn)的開展過程。 
①根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定評價路徑：功能單一，選擇整機(jī) 驗(yàn)證。 
②確定樣品數(shù)量：整機(jī)10臺。 
③給定預(yù)期使用期限和置信度：預(yù)期使用期限10年，置信度99%。 
③確定臨床使用模式：某監(jiān)測儀使用階段有三種模式， 分別為貯存模式、待機(jī)模式和工作模式。 
④確定臨床使用應(yīng)力剖面：考慮到某監(jiān)測儀用于手術(shù) 前對患者的監(jiān)測，臨床使用應(yīng)力主要為溫度和濕度。參考溫 濕度：25?C，60%RH。 
⑤確定應(yīng)力大小：貯存模式最高耐受溫濕度：60?C， 93%RH；待機(jī)模式最高耐受溫濕度：55?C，85%RH；工作模 式最高耐受溫濕度：45?C，85%RH。 
⑥選擇失效模型：根據(jù)臨床使用應(yīng)力剖面，參考 D.S.Peck提出的溫度和濕度應(yīng)力的加速模型：Peck模型。


⑦根據(jù)文獻(xiàn)資料確定模型中系數(shù)數(shù)值：查閱Telcordia sr332 2016版電子產(chǎn)品可靠性預(yù)計標(biāo)準(zhǔn)，確定系數(shù)Ea取 1.0eV，n取2.66。 
⑧計算加速因子：根據(jù)不同臨床應(yīng)用不同模式，計算在 各模式下的加速因子： 

 

⑨確定加速試驗(yàn)時間：設(shè)備標(biāo)稱使用期限10年，最多含3個閏年，每周使用7d，每天使用5h，待機(jī)3h，其余時間 計入貯存時間。則產(chǎn)品貯存總時間為58448h，待機(jī)總時間為 10959h，工作總時間為18265h。根據(jù)GB/T34986-2017《產(chǎn) 品加速試驗(yàn)方法》的要求，設(shè)置裕度10%。


⑩確定功能測試項(xiàng)目：根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求，確定某測 試范圍和測試精度為基本性能測試項(xiàng)目，根據(jù)GB 9706.1- 2007，確定接地電阻、漏電流和電介質(zhì)強(qiáng)度為基本安全測試 項(xiàng)目。 
11.確定失效定義：當(dāng)基本性能測試項(xiàng)目或基本安全測 試項(xiàng)目中任意一項(xiàng)測試未通過時，判定整機(jī)失效。 
12.數(shù)據(jù)處理，失效分析：試驗(yàn)結(jié)束，共失效1臺設(shè)備， 進(jìn)行概率統(tǒng)計分析，得出結(jié)果為“平均使用期限的下限為 14.1年，置信度99%”。

4.小結(jié) 
《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的正式發(fā)布，為使用期限驗(yàn)證提供了規(guī)范的測試方法，便于注 冊申請人/注冊人開展驗(yàn)證試驗(yàn)，也便于審評人員審核驗(yàn)證報告。
GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》為開展醫(yī)療器 械加速壽命試驗(yàn)，給出了多種模型可供選擇，為使用期限驗(yàn) 證提供了可以量化的參數(shù)。 

結(jié)合《指導(dǎo)原則》和《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》，能夠使驗(yàn) 證方案更加合理，驗(yàn)證過程更加嚴(yán)謹(jǐn)，條理清晰、關(guān)鍵信息 更加完備。 

加速壽命試驗(yàn)實(shí)際上是可靠性試驗(yàn)的一部分，可靠性試 驗(yàn)在家電領(lǐng)域和汽車領(lǐng)域已經(jīng)開展的很成熟了。而作為要求 本該更嚴(yán)格的醫(yī)療器械領(lǐng)域，可靠性試驗(yàn)卻剛剛起步。提高醫(yī)療器械的可靠性，任重而道遠(yuǎn)。希望《指導(dǎo)原則》能夠開辟出一條適用于醫(yī)療器械的可靠性試驗(yàn)之路。

參考文獻(xiàn) 
[1] 國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告(2019年第23號).[2019-05-14]. 
[2] 國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局.GB/T 34986-2017 產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法[S].2017.

作者：傅金德1 孔亮2 陳濤2 
1 江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心 （江蘇 南京 210002） 
2 南京匯通檢測技術(shù)有限公司 （江蘇 南京 210042）